En 1785 el médico británico William Withering escribió: “La Digital tiene poder sobre el movimiento del corazón, en grado nunca observado antes en ningún otro medicamento”. Esta es una frase de su libro “An account of the foxglove and its medical uses”. En el que describió las propiedades extraordinarias de la decocción de las hojas de la Dedalera (Digitalis Purpurea) para tratar la enfermedad conocida como Hidropesía, es decir la ascitis, que en muchas ocasiones era, y es, secundaria a un problema cardiaco.
A pesar de estos hallazgos durante algún tiempo el tratamiento con Digital no fue muy seguido por la comunidad científica ya que esta droga se usó sin éxito en diversos trastornos y con frecuencia en dosis tóxicas. Sin embargo poco a poco se fueron determinando sus indicaciones así como su posología a medida que también se identificaban los principios activos (los glucósidos cardiacos). El primero que se identificó fue la digitalina, después llegó la digitoxina que tenía unos márgenes terapéuticos realmente muy estrechos. Finalmente empezó a ponerse de moda la digoxina, disponible por vías parenteral y oral, y de duración intermedia.
Así pues tenemos aquí un fármaco que lleva dentro de la farmacopea de la cardiología más de 200 años y, sin embargo y Wilthering pronto de dio cuenta de que su uso sería debatido: “El uso de la digital está llegando a otros países, y es preferible que el mundo obtenga alguna instrucción de mi experiencia (por imperfecta que sea) a que las vidas de las personas se pongan en peligro por el uso sin restricciones de este remedio y que este medicamento tan eficaz sea condenado y rechazado como peligroso e incontrolable.”.
Pero ¿Qué hace realmente la digoxina?
Aunque el mecanismo de acción de la digoxina no está completamente aclarado, su efecto fundamental es inhibir la bomba Na+/K+-ATPasa, una proteína de membrana que regula los flujos de sodio y potasio en las células cardíacas.
La inhibición de esta enzima ocasiona un incremento de las concentraciones intracelulares de sodio, concentraciones que a su vez inhiben la bomba Na+/Ca+ y conducen a una mayor concentración de calcio en la célula. Estas mayores concentraciones de calcio son las provocan una mayor actividad de las fibras contráctiles de actina y miosina.
Es decir la digoxina tiene efectos inotrópicos positivos débiles pero que persisten incluso en presencia de beta-bloqueantes. Por lo tanto, la digoxina incrementa el gasto cardíaco en el corazón insuficiente, con un mejor vaciado sistólico y un menor volumen ventricular, sin embargo, en los sujetos normales entran en juego mecanismos compensatorios y el gasto cardíaco permanece inalterado. En los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, el aumento del gasto cardíaco reduce el tono simpático disminuyendo la frecuencia cardíaca.
También tiene efectos sobre el sistema parasimpático, aumentando el tono vagal, reduciendo la frecuencia cardiaca, aumentando el tiempo de conducción y prolongando el periodo refractario en el nodo AV.
Además de estos efectos inotrópicos y neuromoduladores, la digoxina también posee efectos antiarrítmicos. El aumento del Na+ intracelular produce cambios en el potencial de reposo, en la excitabilidad y en la velocidad de conducción de las fibras cardíacas, fenómenos que explican los efectos beneficiosos y tóxicos de esta droga.
En la figura se esquematiza el efecto de los digitálicos sobre el potencial de membrana:
- 1) A niveles terapéuticos habituales, los digitálicos no afectan en forma significativa el potencial de membrana, siendo su efectos electrofisiológico secundarios a su acción sobre el tono vagal
- 2) A concentraciones mayores, produce cambios de leves a moderados en el potencial de reposo, estos se acompañan de una velocidad de ascenso más lenta de la fase 0 y una disminución de la velocidad de conducción. Al tener un potencial de reposo menos negativo podemos hallar aumentos del automatismo y de la excitabilidad (extrasístoles). Los cambios en la velocidad de conducción facilitan la presencia de arritmias por reentrada.
- 3) A niveles máximos, el potencial de reposo puede estar gravemente alterado, con potenciales de acción insuficientes para producir una despolarización completa.
Muy bien, muy bonito ¿Pero entonces cuales son sus indicaciones?
Es seguro que en la historia de la medicina no hay otro fármaco que haya tenido tanto debate, tan largo y, aunque es posible que estemos mas cerca que nunca del final del mismo, aún estamos en el debate, de hecho si vemos algunos artículos destacados de estos últimos años:
"The Digoxin Investigation Group trial changes one fundamental aspect of the treatment of heart failure: digoxin's inability to substantially influence morbidity and mortality eliminates any ethical mandate for its use..."
Milton Packer, 1997 End of the oldest controversy in medicine—are we ready to conclude the debate on digitalis? N Engl J Med 1997;336:575-576
"Digitalis is part of the first-line therapy for patients with clinical heart failure and left ventricular dysfunction."
Shahbudin H. Rahimtoola, 2004 Digitalis therapy for patients in clinical heart failure Circulation 2004;109:2942-2946
Como podemos observar a pesar de que sigue incluida en las guías de tratamiento de insuficiencia cardiaca, no está exenta de debate.
Así su efecto de modulación neurohormonal y su efecto inotrópico positivo justifican su tratamiento en la insuficiencia cardíaca (independientemente de su origen). Sin embargo éste último efecto ha sido difícil de demostrar en series clínicas y hasta hace pocos años aún se discutía si el efecto inotrópico era o no significativo. Igualmente en perros también parece que su efecto inotrópico es mínimo.
A pesar de que en veterinaria ha sido y sigue siendo utilizada como inotrópico lo cierto es que, desde la entrada en el mercado del pimobendan, su utilización para este fin está decayendo. A diferencia de la digoxina, el pimobendan tiene un margen terapéutico seguro, un efecto inotrópico mayor y una farmacocinética más predecible.
La digoxina también ha sido usada de forma empírica en la cardiomiopatía dilatada subclínica, sin embargo no hay estudios clínicos que demuestren beneficios con este tratamiento. Además, los efectos secundarios proarrítmicos, debidos a la acumulación intracelular de calcio, podrían aumentar el riesgo de arritmias malignas y muerte súbita, lo que ya ha sido documentado en seres humanos tratados con digoxina.
A pesar de todo esto la digoxina sigue siendo uno de los fármacos más importantes en el tratamiento de las taquiarrítmias supraventriculares, especialmente en la fibrilación atrial.
La fibrilación atrial es una de las arritmias más frecuentemente encontradas en veterinaria, excede los objetivos de esta revisión describir sus características pero es importante recordar que es una de las arritmias que más frecuentemente se desarrollan secundariamente a otras cardiopatías. Además, aunque se puede intentar tratamientos para volver a ritmo sinusal, frecuentemente no es posible y la alternativa que tenemos es hacer un control de frecuencia ventricular.
Es aquí donde la digoxina por su aumento del tono vagal y su aumento del tiempo de conducción a través del nodo AV juega un papel importante. De todas formas es importante recordar que en el 2009 salió un interesante artículo que demostraba que la terapia combinada de digoxina y diltiazem era superior a la monoterapia con cualquiera de ellos.
También es importante recordar que, como decíamos, nuestro objetivo terapéutico habitual en la fibrilación atrial será el control de la frecuencia cardiaca y para ello el holter es, a día de hoy, la herramienta más precisa por lo que se hace necesario realizar un estudio holter antes y otro posterior a la instauración del tratamiento para así controlar su eficacia.
La Farmacocinética: Empiezan los problemas…
El principal problema que tienen los digitálicos y por lo cual es necesario repasar la farmacocinética es que su margen terapéutico es muy estrecho. Es decir que la dosis que provoca efectos tóxicos y la terapéutica están muy cerca por lo que pequeñas variaciones en cualquiera de los pasos que comprende la farmacocinética (liberación, absorción, distribución, metabolismo y eliminación) puede influenciar el éxito del tratamiento.
La digoxina se absorbe bastante bien tras su administración oral, el 60% si es en comprimidos y, atención, el 75% en jarabe. Casi no sufre metabolización hepática con lo que la mayor parte del fármaco llega la circulación. En el suero aproximadamente un 27% de la digoxina está ligada a la albúmina.
La semivida de la digoxina (recordemos: el tiempo que tarda en eliminarse el 50% de la concentración plasmática alcanzada por una dosis) es muy variable en el perro, entre 23 y 39 horas. Con estos datos y utilizando dosis estándar se alcanzan una concentración en sangre (una digoxinemia) de valores terapéuticos en un intervalo entre 2 y 4,5 días. De hecho un estudio utilizando dosis de 0,022 mg/Kg cada 24 horas encontró que la mayor parte de los perros alcanzaba valores terapéuticos en los dos primeros días.
Esto por una parte nos dice que no es necesario, salvo casos realmente urgentes, utilizar una dosis de carga (una dosis más alta) durante los primeros días para llegar a una digoxinemia adecuada. Lo segundo que podemos revisar como están esos niveles en sangre ya entre el 3 y el 5 día.
La mayor parte de la digoxina se excreta por vía renal y un 15% es metabolizado en hígado. La disminución de la función hepática alarga la semivida de la digoxina y el fallo renal provoca un aumento de concentración de digoxina en sangre. Esto hace que debamos tener muy en cuenta cual es la situación del animal previamente al tratamiento con digitálicos y, en caso de exista fallo renal y tengamos que usarlos, reducir bastante su dosificación.
En el gato la situación es más complicada. La variación individual es todavía mayor, con una semivida que varía entre las 37 y las 173 horas. El jarabe en gatos presenta una absorción un 50% mayor respecto a los comprimidos. Y cuando se toma con comida su absorción disminuye hasta en un 50%. Todo esto complica bastante la dosificación de digoxina en gatos.
Además de las variaciones individuales en la absorción, la digoxina tiene muchas interacciones con otros medicamentos importantes. Estas interacciones se deben tener en cuenta cuando se dosifica la digoxina con los siguientes fármacos:
- · Drogas que disminuyen la absorción de digoxina: antiácidos, cimetidina, neomicina metoclopramida oral, algunos agentes quimioterápicos y la penicilamina.
- · Fármacos que aumentan los niveles de digoxina o retardan su eliminación: diazepam, quinidina, anticolinérgicos, succinilcolina, verapamilo, tetraciclinas y eritromicina.
- · Medicamentos que disminuyen la concentración sérica de potasio y pueden predisponer a los pacientes la toxicidad a la digoxina: los diuréticos, anfotericina B, corticosteroides, algunos laxantes, glucagón, dextrosa o dextrosa / infusión de insulina.
- · El tratamiento para el hipotiroidismo y la espironolactona pueden afectar también a los niveles de digoxina.
Es especialmente relevante la interacción entre diuréticos (tanto de asa como tiazidas) con la digoxina ya que muchos pacientes cardiópatas tomarán estas medicaciones de forma simultánea.
Una vez comprendido el mecanismo de acción y los problemas derivados de su farmacocinética en el siguiente post abordaremos la estrategia a seguir para su dosificación, valoración y control de efecto.
Espero que os sea de utilidad
